WSTĘP:
Tramadol jest słabym analgetykiem opioidowym drugiego stopnia drabiny analgetycznej Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), stosowanym w leczeniu bólu nowotworowego o umiarkowanym i niekiedy silnym natężeniu.
Mechanizmy działania analgetycznego tramadolu:
Opioidowy – słaby agonista receptorów µ, κ i δ
Za efekt opioidowy odpowiedzialny jest głównie izomer prawoskrętny aktywnego metabolitu leku o – desmetylotramadol (+) M1, którego tworzenie zależy od aktywności izoenzymu CYP2D6 cytochromu P-450
Około 7 – 10 % rasy białej to osoby słabo metabolizujące substraty CYP2D6 (ang. poor metabolizers), u których efekt analgetyczny tramadolu jest słabszy
Nie opioidowy – zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny
Za komponent nie opioidowy odpowiedzialny jest związek macierzysty:
(+) tramadol wpływa głównie na ↑ serotoniny,
(–) tramadol głównie na ↑ poziomu noradrenaliny w synapsach rdzenia kręgowego
Efekt przeciwzapalny
Działanie miejscowo znieczulające.
Interakcje tramadolu z innymi lekami: Uwaga na interakcje z lekami hamującymi CYP2D6 np. SSRI osłabiają analgezję i mogą powodować zespół serotoninowy, podobnie inhibitory MAO
Ondansetron powoduje osłabienie analgezji poprzez blokowanie receptorów 5–HT3 w rdzeniu kręgowym
Karbamazepina osłabia analgezję wywołaną tramadolem
Równoczesne stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia drgawek.
W badaniach eksperymentalnych mieszaniny tramadolu z lekami wspomagającymi wywołują następujące efekty analgetyczne:
Tramadol + midazolam
Tramadol + haloperidol
Nasilenie analgezji
Tramadol + levomepromazyna
Tramadol + metoklopramid
Osłabienie analgezji
Tramadol + butylobromek hyoscyny
Bez wpływu na analgezję
Przegląd badań klinicznych tramadolu u chorych z bólem nowotworowym
Tabela 1. Podsumowanie badań otwartych tramadolu, u chorych z bólem nowotworowym
|
Autor |
Liczba chorych |
Dawki dobowe (mg) |
Czas trwania badania |
Skuteczność Analgetyczna (% badanych chorych) | ||
|
Dobra |
Satys-fakcjonu-jąca |
Nie-dosta-teczna | ||||
|
Grond i wsp.
|
294 |
250 – 600 |
3 tygodnie |
78* |
13* |
6* |
|
Lenzhofer i Moser
|
30 |
50 – 350 |
1 tydzień |
47 |
39 |
14 |
|
Rodrigues i Pereira
|
51 |
300 (średnia) |
2 – 56 tygodni |
83** 61*** 33,3**** |
|
|
|
Petzke i wsp. ¹ |
146 |
200 – 650 |
6 tygodni |
71 |
21 |
8 |
|
Leppert i wsp. |
601 |
50 – 800 (średnia 320) |
1 – 687 (średnio 35) dni |
75,4 |
13 |
11,6 |
Objaśnienia:
* Procent dni, w których uzyskano określony efekt analgetyczny
** Ból kostny
*** Ból trzewny
**** Ból neuropatyczny
¹ Badanie tramadolu w postaci tabletek o kontrolowanym uwalnianiu,
skuteczność analgetyczna po 6 tygodniach leczenia
Tabela 2. Badania porównawcze tramadolu z innymi analgetykami opioidowymi, u chorych z bólem nowotworowym
|
Autor / Rodzaj badania |
Liczba chorych |
Dawki dobowe (mg) |
Czas trwania badania |
Skuteczność analgetyczna (% badanych chorych) | ||
|
Dobra |
Satysfa-kcjonu-jąca |
Nie-dosta-teczna | ||||
|
Osipova i wsp. (nie random, bez ślepej próby)
|
T 21¹ T 98² M26² |
314 368 69 – 96 |
4 – 12 tygodni |
100 89 96 |
4 |
11 |
|
Tawfik i wsp. (random, podwójnie ślepa próba)
|
T 26 M 27 |
217 – 232 50 – 71 |
8 tygodni |
88 100 |
|
|
|
Wildersmith i wsp. (random, podwójnie ślepa próba, naprzemien) |
T 20 M 20 |
330 – 390 91 – 101 |
4 dni |
Podobna analg, T mniej zaparć i nudności |
|
|
|
Leppert (random, bez ślepej próby) |
T 20 M 20 |
200 – 600 20 – 270 |
5 tygodni |
Podobna analg w NC |
M skutecz-niejsza w NP |
T mniej sen, zmęcz, lepsza ogólna JŻ |
|
Grond i wsp. (nie random, bez ślepej próby) |
T 810
M 848 |
300 – 600
10 – 60 |
Łącznie 23.497 dni Łącznie 24.695 dni |
74
78 |
10
7 |
16
15 |
|
Bono i Cuffari (random, naprzemien)
|
T 60 B 60 |
300 0,6 |
7 dni, 1 dzień wash – out (bez leków) |
Podobna analg, T lepiej tolero-wany |
|
|
|
Brema i wsp. (random)
|
T 68 B 63 |
100 – 400 0,2 – 0,8 |
6 miesięcy |
56.9 45.5 |
|
43.1 54.5 |
Objaśnienia:
random – badanie randomizowane
naprzemien – badanie naprzemienne
T – tramadol,
M – morfina,
B – buprenorfina
NC – ból nocyceptywny,
NP – ból neuropatyczny,
analg – analgezja
sen – senność
zmęcz – zmęczenie
JŻ – jakość życia
¹ chorzy z bólem o umiarkowanym natężeniu
² chorzy z bólem o silnym natężeniu
CEL BADANIA:
Ocena przydatności analgetycznej, objawów ubocznych i wskazań do stosowania preparatów tramadolu o natychmiastowym (krople i kapsułki 50 mg, ampułki 50 mg i 100 mg, czopki 100mg) i kontrolowanym uwalnianiu (Tramal Retard tabletki 100, 150 i 200 mg) w leczeniu bólu nowotworowego.
MATERIAŁ I METODA:
Analiza retrospektywna stosowania leku u chorych z bólem nowotworowym leczonych tramadolem.
Tramadol stosowano łącznie u 1101 chorych:
Drogą doustną u 1035 chorych:
- u 75 pacjentów tabletki o kontrolowanym uwalnianiu,
- u 960 chorych krople lub kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu.
Drogą podskórną u 51 chorych,
Drogą doodbytniczą u 15 chorych.
Lek stosowano w różnych rodzajach bólu:
trzewnym,
somatycznym (kostnym)
neuropatycznym.
Stosowane koanalgetyki:
W bólu somatycznym NLPZ i bifosfoniany
W bólu neuropatycznym leki przeciwdrgawkowe i glikokortykosteroiody.
Analgezję oceniano przynajmniej raz w tygodniu wg skali wzrokowo – analogowej (VAS), porównując natężenie bólu przed podaniem leku i w trakcie leczenia.
Przed podaniem leku, 879 (79,8%) chorych skarżyło się na ból o umiarkowanym natężeniu (VAS 4 – 6), u 222 (20,2%) pacjentów stwierdzono ból o silnym natężeniu (VAS > 6).
Objawy uboczne oceniano przynajmniej raz w tygodniu wg skali słownej:
0 – brak, 1 – słaby, 2 – umiarkowany, 3 – silny.
Odnotowano konieczność przerwania leczenia z powodu objawów ubocznych lub niedostatecznej analgezji oraz zamianę leku na silny analgetyk opioidowy.
Początkowa, pojedynczej dawka wynosiła 12,5 – 50 mg, którą w razie potrzeby stopniowo zwiększano, zazwyczaj o 50 % wielkości przyjmowanej dawki.
U większości (1036) chorych stosowano profilaktykę nudności i wymiotów, podając metoklopramid.
WYNIKI:
Czas leczenia tramadolem wynosił 1 – 687 (średnio 35) dni.
Zakres dawek dobowych wynosił 50 – 900 (średnia 325) mg, przy czym 25 chorych otrzymywało dawkę dobową powyżej 600 mg.
Korzystne efekty przeciwbólowe (VAS < 4) odnotowano u 826 (75 %) chorych: u 774 (88 %) z bólem o umiarkowanym natężeniu i u 73 (33%) z bólem o silnym natężeniu.
Efekt częściowy (VAS 4 – 5) stwierdzono u 143 (13%) chorych: u 79 (9%) z bólem umiarkowanym i u 56 (25%) z bólem silnym.
Niedostateczną analgezję (VAS > 5) zaobserwowano u 132 (12 %) chorych: u 26 (3%) z bólem umiarkowanym i u 93 (42%) z bólem silnym.
Dobrą skuteczność tramadolu uzyskano u:
76% chorych z bólem trzewnym
65% pacjentów z bólem somatycznym
54% chorych z bólem neuropatycznym.
Najczęstsze objawy uboczne:
Zaparcie stolca u 242 (22%) chorych,
Nudności u 165 (15%),
Senność u 66 (6 %),
Pocenie u 33 (3%) pacjentów.
Nie zaobserwowano depresji oddechowej po podaniu tramadolu. U 90 % chorych natężenie objawów ubocznych było słabe lub umiarkowane, u 10 % silne. Z powodu objawów ubocznych leczenie przerwało 58 (5,3%) chorych. Z powodu niedostatecznej analgezji, u 567 (51,5%) chorych zamieniono tramadol na morfinę (523 pacjentów) lub przezskórny fentanyl (44 chorych).
WNIOSKI:
Tramadol podawany różnymi drogami (doustną, podskórną, doodbytniczą) jest skutecznym analgetykiem w leczeniu bólu nowotworowego o umiarkowanym natężeniu, co stanowi wskazanie do stosowania leku.
Skuteczność analgetyczna tramadolu jest najwyższa w bólu trzewnym, nieco mniejsza w bólu somatycznym i neuropatycznym.
Tolerancja leczenia u większości chorych jest dobra, pod warunkiem stosowania profilaktycznego leczenia przeciw wymiotnego i stopniowego zwiększania dawek leku.
U znacznego odsetka (51,5%) badanych chorych, po średnim czasie 35 dni leczenia, istnieje konieczność zastąpienia tramadolu silnymi analgetykami opioidowymi, z powodu wzrostu natężenia bólu i niedostatecznej analgezji.
Wojciech Leppert
Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej,
Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
